editie 19, 21-11-2015

achtergrond
Opleving van de gentherapieën

Gentherapieën zijn opnieuw in opmars, dankzij precisietechnieken als zinkvingernuclease, Talen en Crispr-Cas.

Door Gert van Maanen
© bionieuws


Artsen gaven de Britse baby Layla een half jaar geleden op. Ze was vanaf haar veertiende levensweek onder behandeling voor acute lymfatische leukemie en had zonder herstel meerdere chemotherapieën en een beenmergtransplantatie doorstaan. Kenmerken van deze vorm van kanker van bloed en beenmerg zijn overproductie van lymfoblasten, onrijpe B- en T-lymfocyten. Die hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen, met als gevolg bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen en infecties.

‘We vroegen de doktoren alles te proberen voor onze dochter, ook als dat nog nooit was uitgetest’, zegt moeder Lisa in een persbericht dat Great Ormond Street Hospital in Londen 5 november uitbracht. Bij het bericht een foto van een stralende baby, die een wereldprimeur lijkt te tonen: herstel van kanker na toediening van ontworpen immuuncellen waarvan het genoom is geredigeerd.

In het geval van Layla kreeg een onderzoeksteam toestemming genetisch gemodificeerde donor T-cellen te gebruiken, die nog niet klinisch waren getest. De onderzoekers gebruikten hiervoor de Talen-techniek, voluit transcription activator-like effector nucleases. Daarmee wapenden ze T-cellen van een gezonde donor extra tegen de leukemie. Hiervoor maakten ze eerst de cellen onzichtbaar voor zware leukemiemedicijnen, die ze anders zouden doden. Vervolgens programmeerden ze de cellen om alleen leukemiecellen aan te vallen. ‘Die aanpak zag er ongelooflijk succesvol uit in laboratoriumstudies’, verklaart de betrokken hoogleraar cel- en gentherapie Waseem Qasim.

De eigenlijke behandeling van Layla duurde slechts tien minuten. Via een ader kreeg ze een milliliter geprepareerde T-cellen toegediend. Pas na enkele weken bleek dat de cellen aansloegen. Na het verdwijnen van alle leukemiecellen kreeg Layla een beenmergtransplantatie om haar complete bloed- en immuunsysteem te herstarten. Inmiddels is de nu bijna anderhalf jaar oude baby thuis en lijkt ze gezond.

Layla is de eerste wereldburger die voor kanker is behandeld met speciaal ontworpen immuuncellen. Nature wijst er op 5 november echter op dat in Californië inmiddels zeventig hiv-patiënten zijn behandeld met de genredigeertechniek zinkvinger-nuclease. Hiermee is een gen uit de eigen T-cellen verwijderd, waardoor het eiwit waarop hiv normaal gesproken aangrijpt niet meer wordt aangemaakt.

Stroomversnelling
De heropleving van gentherapie roept tal van vragen op, zowel rond techniek, regelgeving, ethiek als kosten. Hierover spraken meerdere experts op de conferentie Emerging biotechnologies – hype, hope and hard reality, op 5 en 6 november op het European Molecular Biology Laboratory in het Duitse Heidelberg.

‘We kunnen nu je eigen cellen nemen en die veranderen in therapeutische cellen. De precisietechnieken voor genoomredigeren zorgen voor compleet nieuwe spelregels’, zegt de Italiaan Luigi Naldini, directeur van het San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy. Hij pioniert al twintig jaar met toepassing van lentivirussen als vectoren in gentherapie. Op 15 oktober publiceerde hij in Nature een review over de nieuwste ontwikkelingen rond gentherapie. Naldini voorziet dat de vier vormen van gentherapie (zie kader) voor erfelijke ziekten en kanker in een stroomversnelling zullen raken doordat stamceltherapie wordt gecombineerd met genredigeertechnieken als zinkvingernuclease, Talen en Crispr-Cas (zie ‘Aan/uit’, Bionieuws 5, 2014, en ‘Gentherapie met microchirurgie’, Bionieuws 2, 2013).

‘Het vervangen van slecht functionerende en ziekte veroorzakende genen is in concept simpel, maar het in praktijk brengen was een uitdagende hordenloop’, meent Naldini. ‘Met precisietechnieken voor genredigeren omzeilen we nu de problemen van ingebrachte mutagenese en slecht begrepen transgenexpressie die geassocieerd zijn met conventionele genvervangende strategieën.’

Gentherapieën zijn vooralsnog wel zeer kostbaar. De Glybera-gentherapie voor de zeldzame aandoening lipoproteïnelipasedeficiëntie kost ongeveer 1 miljoen euro per behandeling (Nature Biotechnology, 6 maart). In Nature Biotechnology van 18 mei pleiten onderzoekers voor een moratorium op de Crispr-Cas-technologie bij genetische modificaties in de menselijke kiembaan. Die oproep illustreert volgens Naldini de ethische dilemma’s die gepaard gaan met de nieuwe technieken. ‘We kunnen dna naar wens herschrijven, de uitdaging is dat op een veilige manier therapeutisch toe te passen.’