artikel afdrukken
bionieuws 10, 06-06-2015

achtergrond
Een steekje los in de darmen

De darmen en hersenen staan nauw met elkaar in contact. De bewijzen stapelen zich op dat deze communicatie een rol speelt bij uiteenlopende hersenaandoeningen. Dat biedt kansen voor behandelingen.

Door Jop de Vrieze
© bionieuws


Het was tijdens een studie naar koemelkallergie, dat onderzoekers van het Universitair Medisch Centrum Utrecht een opmerkelijke observatie deden. De allergische muizen in hun lab waren minder sociaal en vertoonden repetitief gedrag – precies zoals mensen met autisme.

Hun bevinding publiceerden ze in Behavioural Brain Research (12 december 2013), maar daar stopte het niet. De onderzoeksleider, immunofarmacoloog Aletta Kraneveld, zette een nieuwe onderzoekslijn op, om het verband te gaan ontrafelen en mogelijke behandelingen te testen. Kon het zo zijn dat er een immuunreactie optrad met effecten in de darmen én in de hersenen? Waren deze observaties vergelijkbaar met de veelvoorkomende darmklachten van mensen met autisme? En konden die misschien door middel van voeding tegen hun darm- én gedragssymptomen behandeld worden?

Het Utrechtse team is niet het enige dat zich de afgelopen jaren op het verband tussen brein en darmen stortte. Sinds het microbioomonderzoek met de komst van genetische analysetechnieken de afgelopen jaren een vlucht heeft genomen, wordt er volop onderzoek gedaan naar de relatie tussen de twee. Dat levert niet alleen fundamentele kennis op over gedrag, het geeft ook inzicht in de relatie tussen leefstijl en psychische gezondheid. Psychiatrische stoornissen zoals autisme en depressie lijken niet langer exclusief het domein van de hersenwetenschappers.

Hersenzenuw
Dát er heel wat communicatie plaatsvindt tussen de darmen en de hersenen staat inmiddels wel vast. Logisch, want in de darmen wordt het voedsel verteerd, waarna het in het lichaam wordt opgenomen. Constant worden er signalen van honger en verzadiging heen en weer gezonden tussen de hersenen en de darmen, voornamelijk via hormonen als ghreline en leptine. Daarnaast produceren bacteriën in de menselijke darmen allerlei signaalstoffen die de hersenen bereiken, zoals GABA, serotonine en dopamine. Recent is er veel aandacht voor andere moleculen afkomstig uit de darmen: zogeheten kortketenige vetzuren: boterzuur, azijnzuur en propionzuur. Deze vetzuren zijn het afbraakproduct van voedingsvezels en worden gezien als gunstig. Ze verzorgen de darmwand en kunnen worden omgezet in energie, maar ze fungeren ook als signaalstoffen voor onder meer verzadiging. Daarnaast blijken ze genen in de hersenen te kunnen aan- en uitschakelen.

Een deel van deze darmbreincommunicatie verloopt via een exclusief communicatiekanaal, de hersenzenuw nervus vagus, die met name een rol lijkt te spelen bij het tot stand komen van emoties. In 2011 toonde het onderzoeksteam van twee prominente breindarmpioniers, psychiater Ted Dinan en neurofarmacoloog John Cryan van de Universiteit van Cork aan in PNAS dat muizen onder invloed van de veelgebruikte melkzuurbacterie Lactobacillus rhamnosus minder angstig gedrag vertoonden en onder invloed van stress minder cortisol aanmaakten, doordat deze bacterie de GABA-receptor activeerde. Knipten de onderzoekers de nervus vagus door, dan trad dit emotieregulerende effect niet op.

Tot slot is er het immuunsysteem; dat oefent invloed uit op het microbioom en vice versa, en staat zelf in contact met het centraal zenuwstelsel. Met name dit immuunsysteem speelt een centrale rol wanneer de boel niet goed functioneert. ‘Wanneer je last hebt van stemmingswisselingen, of van symptomen in het autismespectrum, dan is de kans in elk geval groot dat je last hebt van een gedereguleerd immuunsysteem, zegt immunoloog Hemmo Drexhage van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam.

Wanneer het immuunsysteem minder goed functioneert, ontstaan er vaker laaggradige, chronische ontstekingen die, afhankelijk van waar in het lichaam ze optreden en hoe het lichaam verder functioneert, tot uiteenlopende ziekten kunnen leiden. Zowel bij depressies als bij autisme en schizofrenie is er sprake van dit soort ontstekingsprocessen in de hersenen. Ook krijgen moeders die tijdens hun zwangerschap met zulke ontstekingen kampten vaker kinderen krijgen met autisme, waarschijnlijk doordat die de hersenontwikkeling in de baarmoeder verstoren.

Een belangrijke oorzaak van die ontstekingen, is een verzwakte darmbarrière. Die bestaat normaal gesproken uit stevig op elkaar gedrukte darmepitheelcellen en een slijmlaag. Is er daar een steekje los, waardoor er te veel ruimte ontstaat tussen de epitheelcellen, dan ‘lekken’ er bacteriële stoffen de bloedbaan in, zoals de ontstekingsopwekker lipopolysaccharide (LPS). Zo’n lekkende darm kan het gevolg zijn van een onderliggende ontwrichting van het immuunsysteem of door een andere factor zoals een darminfectie of slechte voeding, ‘maar het is in elk geval een aanzwengelmoment waardoor elders schade ontstaat’, zegt Drexhage.

Wanneer de oorzaak voor deze immuunderegulatie inderdaad in de darmen ligt, gloort er hoop dat psychiatrische aandoeningen via de darmen te behandelen zijn. Maar het bewijs daarvoor is voorlopig mager. In 2013 toonde een Canadees team voor het eerst aan dat een probioticum überhaupt een effect op de hersenen heeft: ze gaven gezonde vrouwen een probioticum of een placebo. De probioticumvrouwen bleken iets koelbloediger te reageren bij een stresstest en in een MRI-scanner bleek dat de gebieden in hun hersenen die een rol spelen bij stressregulatie actiever waren. Of deze koelbloedigheid het verschil kan maken bij depressies, is daarmee niet gezegd.

Droevig
Onderzoekers van onder meer Universiteit Leiden publiceerden in april in Brain, Immunity and Behavioureen studie waarin ze gezonde vrijwilligers een mix van zeven verschillende bacteriestammen of een placebo toedienden. Vervolgens vroegen ze die vrijwilligers zich in te leven in een droevige stemming. De deelnemers uit de probioticagroep voelden zich significant minder droevig, maar ook hier is de vraag: kan dit bacteriemengsel ook echt droevige mensen opvrolijken? Op dit moment proberen de Leidenaren dit bij eenzame ouderen aan te tonen.

In navolging van hun muizenstudies deden ook Cryan en Dinan een – nog niet gepubliceerde – mensenstudie met een probioticum, Bifido longum. En inderdaad, ook hun menselijke probioticumslikkers vertoonden minder angstsymptomen en betere cognitieve prestaties dan de placebo-ontvangers, al geeft Dinan toe dat de resultaten niet overweldigend zijn. Hij verwacht meer van twee pas gestarte studies met Lactobacillus rhamnosus, omdat deze bacterie bij muizen de angst veel beter dempt – beter dan benzodiazepines, veel voorgeschreven kalmeringsmiddelen die ook op het GABA-systeem werken. In de ene studie testen ze het probioticum op gezonde vrijwilligers, in de andere op mensen met een zware depressie, als aanvulling op antidepressiva. ‘Ik hoop dat er over een jaar of vijf psychobiotica beschikbaar zijn voor het behandelen van milde angst en depressies’, zegt Dinan.

Het toedienen van dergelijke psychobiotica is in elk geval niet de enige optie om gedragsstoornissen via de darmen te behandelen. De darmbarrière zou ook hersteld kunnen worden door juist schadelijke soorten te onderdrukken. Zo is bekend dat het antibioticum minocycline de symptomen van zowel schizofrenie als depressie kan verminderen. Eind maart was er veel media-aandacht voor een jongen die door behandeling met het antibioticum amoxiciline tijdelijk van vrijwel al zijn autismesymptomen werd verlost. Zijn vader, moleculair bioloog John Rodakis, schreef er een artikel over in Microbial Ecology in Health and Disease en richtte de stichting N-of-ONE: Autism research foundation op, die onderzoek financiert op basis van dit soort N=1-gevallen. Rodakis pleit niet voor het toedienen van antibiotica bij autisme, omdat de symptomen hooguit tijdelijk verdwijnen. Maar dát antibiotica effect hebben, geeft volgens hem hoop.

Autismegezinnen
Het darmmicrobioom valt immers op meer manieren te beïnvloeden. Met voeding bijvoorbeeld. Het is bekend dat autistische kinderen soms opknappen wanneer ze geen koemelk of gluten eten – beide voedselingrediënten die ontstekingen in de darmen kunnen veroorzaken. Een promovendus uit de onderzoeksgroep van immunofarmacoloog Kraneveld wist vorig jaar muizen grotendeels van hun autisme-achtige symptomen te verlossen door ze op een dieet te zetten met omega-3-vetzuren en oligosacchariden, oplosbare vezels die gunstige bacteriën voeden. Het team hoopt binnenkort een studie te starten met vijfhonderd kinderen uit autismegezinnen met een vergelijkbaar dieet.

Kraneveld heeft niet de illusie dat voeding aandoeningen als autisme kan genezen. In de vroege jeugd is het brein al aangelegd, de verstoring daarvan kan niet volledig teniet gedaan worden. Maar ze wil het zeker geen symptoombestrijding noemen. ‘Wat wij beogen is het verhelpen van klachten. Ik ken veel autistische kinderen met darmproblemen. Het zou al heel wat helpen als we die klachten in elk geval kunnen verminderen. Al helemaal als dat gepaard gaat met gedragsverbetering.’

Naast voeding is er nog een aangrijpingspunt om de samengaande darm- en gedragsklachten te verminderen. Een centrale rol in de communicatie tussen darm en brein wordt namelijk gespeeld door stress. Stress dempt het immuunsysteem en verhoogt daarmee de doorlaatbaarheid van de darm, wat weer leidt tot het oplaaien van laaggradige ontstekingen die de hersenfunctie beïnvloeden. Ontspanning en lichaamsbeweging reguleren de immuunreactie, dempen die ontstekingen, versterken de darmbarrière en verhogen onder meer de afgifte van de neurotransmitter serotonine. ‘Wat dat betreft komen we uit bij het aloude adagium’, zegt Drexhage. ‘Rust, reinheid en regelmaat. Daarvan is het al lang bekend dat het de symptomen van vrijwel alle psychiatrische aandoeningen vermindert. Nu begrijpen we beter waarom.’


Kader: Begint parkinson in de darmen?
Er zijn sterke aanwijzingen dat ook voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson te maken hebben met de darmen. Vooral bij laatstgenoemde treden in een voorstadium vaak darmklachten op. Volgens de hypothese die de Duitse anatoom Heiko Braak in 2003 formuleerde, raken eerst zenuwen in de darmen aangetast door eiwitklonten, waarna de schade via de hersenzenuw nervus vagus omhoog kruipt tot in de hersenen. In december 2014 toonden Finse onderzoekers in Movement Disorders aan dat parkisonpatiënten inderdaad een afwijkend darmmicrobioom hebben en binnenkort publiceren Amerikanen aan dat patiënten ook daadwerkelijk een lekkende darm hebben. Het onderzoeksteam van Aletta Kraneveld wist in een nog niet gepubliceerde studie muizen van een deel van hun parkinson-achtige symptomen af te helpen door hen voer te geven met oligosacchariden, die als voer dienen voor gunstige darmbacteriën.

Kader: Metabool syndroom als darmbreinasstoornis
Overgewicht ontstaat wanneer het lichaam meer energie binnenkrijgt dan het verbrandt. Dankzij darmbreinonderzoek wordt langzaam duidelijk hoe deze mismatch ontstaat en waarom die zo hardnekkig is. Wie zich niet prettig voelt, is geneigd tot het eten van calorierijk, vezelarm voedsel. Dat stimuleert schadelijke bacteriën die de darmbarrière verzwakken, waardoor chronische ontstekingen in de hersenen zorgen voor nog meer depressieve gevoelens, die de neiging tot snacken versterken. Er zijn aanwijzingen dat niet alleen de negatieve stemming, maar ook de door slechte voeding ontstane darmbacteriepopulatie het ongezonde eetpatroon in stand houdt. Een studie in het aprilnummer van Biological Psychiatry bevestigt dit: de onderzoekers transplanteerden het darmmicrobioom van obese muizen naar de darmen van gezonde muizen. Omdat die op een gezond dieet zaten werden ze niet dik, maar ze vertoonden wel gestresster gedrag. Dit verklaart ook waarom het voor obese mensen vaak zo moeilijk is hun eetpatroon te veranderen.