artikel afdrukken
bionieuws 11, 21-06-2014

achtergrond
Mutatie: bron van variatie en ziekte

Spontane mutaties zijn verantwoordelijk voor de meeste aangeboren verstandelijke handicaps, blijkt uit Nijmeegs onderzoek. Genetisch toeval dat het kind van elk gezond echtpaar kan treffen, al lopen oudere vaders wel een groter risico. ‘We beschikken nu over de ultieme genetische test: het complete genoom van de patiënt.’

Door Arno van 't Hoog
© bionieuws


Ieder mens heeft bij z’n geboorte vijfenzeventig à honderd nieuwe mutaties in z’n dna. Dat zijn veranderingen die niet in het dna van de ouders zijn terug te vinden, vertelt de Nijmeegse hoogleraar Translational Genomics Joris Veltman. Zulke mutaties zijn het gevolg van kopieerfoutjes die in het dna sluipen tijdens de aanmaak van zaad- en eicellen. ‘Vrijwel altijd treft één van die mutaties een gen. Het zou dus heel goed kunnen dat jij en ik ook een gen met een nieuwe mutatie hebben.’

Hoewel zulke mutaties zeldzaam zijn en meestal geen merkbare gevolgen hebben, zorgen ze soms toch voor veel medische ellende. Jaarlijks worden in Nederland zo’n vijfhonderd kinderen met een ernstige verstandelijke handicap geboren. Naast een IQ lager dan vijftig hebben ze vaak andere problemen, zoals een afwijkende schedelvorm, epilepsie of een ernstige vorm van autisme. Sommigen hebben ook nog problemen met hart, ogen of urinewegen.

Spontane mutaties zijn daarvan de hoofdoorzaak, blijkt uit genoomonderzoek waarin Veltmans groep sinds 2008 internationaal de toon zet. Zijn lab produceert in samenwerking met de Nijmeegse klinisch geneticus Han Brunner een gestage stroom publicaties, waarin de oorzaak van allerlei aangeboren afwijkingen eindelijk wordt opgehelderd. Zo vonden de onderzoekers de genetische basis van het Bohring–Opitz syndroom en Schinzel-Giedion syndroom. Kleine foutjes in een enkel gen blijken daarvan de oorzaak.

Tot een paar jaar terug konden artsen en genetici ondanks vele bloedtesten, scans en genetische onderzoeken zelden een oorzaak aanwijzen. Het vinden van een klein genetisch defect in zes miljard dna-letters was letterlijk een zoektocht naar een speld in een hooiberg. Nieuwe sequenstechnologie heeft dat radicaal veranderd: genetici brengen gewoon de hooiberg in kaart, en laten software zoeken naar de speld.

Handicap
Begin juni publiceerde Veltmans groep in Nature een onderzoek aan een groep Nederlandse kinderen met een ernstige verstandelijke handicap. Bij de meerderheid kon met de nieuwe genoomtest het genetisch defect worden aangewezen. Veltman: ‘Het is bijzonder dat we met een enkele test in zestig procent van de gevallen een diagnose kunnen stellen. We beschikken nu over de ultieme genetische test; het complete genoom van de patiënt.’

Veltmans onderzoek leert dat een puntmutatie in een enkel gen desastreuze gevolgen kan hebben op de werking van de hersenen. Dat is opvallend, want in het menselijk genoom zijn van elk gen twee allelen aanwezig. Veltman: ‘De hersenen blijken erg gevoelig. Vaak zorgt uitschakeling van een allel al voor een schadelijke verstoring van allerlei neurologische processen. Een kleine mutatie is zo al genoeg om ziekte te veroorzaken.’

Omdat er duizenden genen betrokken zijn bij de aanleg en werking van het brein, is de kans aanzienlijk dat een spontane mutatie iets verstoort in een hersenproces en leidt tot een verstandelijke handicap. ‘Dat is de reden waarom ernstige verstandelijke handicaps zo’n groot aandeel hebben in het totaal aantal aangeboren afwijkingen. Het is een van de meest voorkomende doorverwijzingen naar de klinische genetica bij jonge kinderen’, aldus Veltman.

Tot voor kort werd de oorzaak van spontane mutaties voornamelijk bij de moeder gezocht. Neem kinderen met Downsyndroom, een chromosomale afwijkingen die ontstaat als bij de vorming van eicellen de verdeling van chromosomen verkeerd loopt en een extra kopie van chromosoom 21 in de eicel terecht komt. De kans daarop neemt sterk toe met de leeftijd van de moeder.

Inmiddels is duidelijk dat het aandeel van de man in spontane aangeboren afwijkingen relatief groot is. Veltman: ‘Zo’n vijfenzeventig procent van de nieuwe mutaties is afkomstig van de man. Bovendien speelt de leeftijd van de vader een belangrijke rol. Een man die op z’n twintigste vader wordt, heeft een kans van een half procent op een kind met een ernstige verstandelijke handicap, op z’n veertigste is risico gestegen tot één procent. ‘

Het is op zich geen dramatische toename van het risico, stelt Veltman. Toch is het volgens hem goed als mannen zich bewuster worden van de mogelijke complicaties bij een vaderschap op hogere leeftijd. ‘Tot nu toe overheerste vooral een zorgeloze houding: leuk als een man van 70 nog eens vader wordt. Maar op populatieniveau heeft het toch een impact als mensen op steeds hogere leeftijd kinderen krijgen, of aan een tweede huwelijk beginnen. Een kind met een ernstige verstandelijke handicap vraagt een leven lang intensieve medische zorg.’

Vaderleeftijd
De relatie tussen vaderleeftijd en mutaties is biologisch gezien volstrekt logisch, stelt Veltman. Een man produceert dagelijks miljoenen zaadcellen. Dat vraagt talloze celdelingen. Hoewel de het kopiëren van dna een vrijwel feilloos proces is met allerlei controlemechanismen, sluipen er heel af en toe toch foutjes in. En hoe vaker de stamcellen in de testes delen tijdens het leven van een man, hoe meer foutjes er geleidelijk bijkomen (zie kader).

Veltman: ‘Hoe die mutaties precies ontstaan, is niet duidelijk. Het is namelijk niet helemaal random verdeeld over het genoom. We zien in ons onderzoek dat mutaties soms clusteren: in de buurt van een mutatie ligt dan nog een andere mutatie.’ Tot nu toe is er vooral onderzoek gedaan aan kinderen van vaders tussen de twintig en veertig. Veltman is benieuwd of boven de vijftig misschien bepaalde soorten mutaties vaker voorkomen, of dat het aantal mutaties toch opeens fors toeneemt.

Maar de eerste zorg blijft het sequensen en analyseren van dna van kinderen met een ernstige verstandelijke handicap. ‘We hebben laten zien hoe effectief deze genoomtest is. Ik verwacht een stuwmeer aan aanvragen, ook voor kinderen van ouders die al langer op zoek zijn naar een diagnose.’

Een diagnose levert meestal geen genezing, maar wel mogelijkheden voor artsen om het verloop van de ziekte te voorspellen en zo complicaties voor te zijn. Verder levert het ouders die nog een kind willen een antwoord op de vraag of het erfelijk is, en zo kennis om de kans op herhaling in te schatten. Bij een spontane mutatie is de kans op herhaling veel kleiner dan bij een erfelijke mutatie.

Voor het recentste onderzoek stuurde Veltman het dna van patiëntjes naar Californië, waar het bedrijf Complete Genomics het sequenst, en de ruwe data vervolgens retour stuurt. Het kost nu nog maar 2500 euro om alle genen of zelfs het complete genoom van een patiënt te sequensen en te analyseren. ‘Geen academisch centrum in Nederland kan genoomsequensen aanbieden. Samen met andere klinische centra werken we aan een plan voor een nieuw genoomcentrum. Voor de kostprijs en het delen van ervaring en data is het beter als we deze nieuwe test gewoon in Nederland kunnen uitvoeren.’


Kader: Chimpansee en evolutie
Naast menselijke ziektes, leveren spontane mutaties ook nieuwe variatie op en dus grondstof voor evolutie. Op die manier zijn in de loop van miljoenen jaren mens en chimpansee ontstaan uit een gemeenschappelijke voorvader. Mens en chimpansee hebben nog altijd 99 procent overeenkomst in het erfelijk materiaal.

Onderzoek aan mutaties kan dus inzicht geven in evolutionaire processen. Half juni publiceerden Nederlandse en Engelse onderzoekers in Science een paper over mutaties in het genoom van negen leden van een chimpanseefamilie van het BPRC in Rijswijk, verdeeld over drie generaties. Ze brachten het complete genoom van elk dier in kaart.

Het onderzoek laat zien dat chimpanseemannen een groot aandeel hebben in de mutaties van de volgende generatie. Een chimpanseeman draagt zeven à acht keer meer mutaties bij aan het nageslacht dan een chimpanseevrouw. Bij de mens is dat verschil tussen man en vrouw kleiner: drie à vier keer.

Bovendien is bij chimpansees de invloed van een hogere leeftijd op het aantal mutaties sterker dan bij de mens. Met elk jaar dat een chimpanseeman ouder wordt, levert hij drie extra mutaties aan z’n nageslacht. Bij mensenmannen zijn dat twee extra mutaties per levensjaar.

Waarschijnlijk is het verschil in paargedrag tussen mens en chimpansee bepalend voor dit verschil. Chimpanseemannen ondervinden spermacompetitie doordat vrouwtjes met meerdere mannetjes paren. Chimpanseemannen hebben niet voor niets relatief grote testes (0,27 procent van het lichaamsgewicht, tegen 0,079 procent bij de mens) en ze produceren ook grotere aantallen spermacellen.

De grotere spermaproductie vraagt meer celdelingen en dna-duplicaties en dat is een bron van extra mutaties. Het onderzoek laat zien dat seksuele selectie de mutatie-frequentie kan beïnvloeden.

Kader: Celdelingen en leeftijd
Man en vrouw verschillen sterk in de wijze waarop ze geslachtscellen produceren. Met alle gevolgen voor de kans op mutaties. Bij de vrouw vindt de vorming van eicellen tijdens de embryonale fase plaats: van de in totaal 23 celdelingen die nodig zijn om een eicel te maken, vinden er 22 voor de geboorte plaats.

Een man produceert gedurende z’n hele leven zaadcellen. Dat betekent zo’n 30 celdelingen vanaf de geboorte tot aan de puberteit, en daarna nog veel meer om de zaadproductie aan de gang te houden. Bij een man van veertig heeft het dna in een spermacel ruim 600 chromosoomreplicaties achter de rug, tegen 23 voor het dna in een eicel van een veertigjarige vrouw. Dat grote verschil in aantal replicaties verklaart de observatie dat nieuwe mutaties bij een kind vaak afkomstig zijn van de vader.

Verder geven sommige mutaties een groeivoordeel aan de voorlopers van spermacellen. De spermastamcel met zo’n mutatie deelt vaker en krijgt geleidelijk de overhand, waardoor de mutatie in steeds meer spermacellen terechtkomt. Dat gebeurt bijvoorbeeld bij puntmutaties in de Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3). Kinderen die geboren worden met deze mutatie ontwikkelen dwerggroei (Achondroplasie). De kans op een kind met deze zeldzame aandoening is tien keer zo groot bij vaders boven de vijftig jaar.

Leeftijd man - Chromosoomreplicaties sperma
15 - 35
20 - 150
30 - 380
40 - 610
50 - 840
Bron: Nature Reviews Genetics, 2000