artikel afdrukken
bionieuws 3, 15-02-2014

achtergrond
De opmars van de super bugs

Niet lang na de introductie van de eerste antibiotica doken ook de eerste resistente bacteriŽn op. Het aantal daarvan groeit nog steeds, maar de aanvoer van nieuwe antibiotica stokt. Wat brengt de toekomst?

Door Krissie Lenting
© bionieuws


ĎWe komen er nooit meer vanaf.í Dat zegt antibiotica-expert Gillis van Wezel over het oprukkende antibioticaresistieprobleem. De berichten over ziekenhuisinfecties met multiresistente bacteriŽn lijken elkaar steeds sneller op te volgen. Het sluiten van ziekenhuisafdelingen vanwege een resistente bacterie komt steeds vaker voor. En artsen grijpen geregeld direct naar de antibiotica die ze eigenlijk als laatste redmiddel zagen, en zelfs tegen die middelen staan de resistente gevallen al opgeschreven. Ook Nederland blijft niet ongeschonden in deze opmars van de multiresistente bacteriŽn. NOS gezondheidsredacteur Rinke van der Brink schreef vorig jaar het boek Het einde van de antibiotica over de gebeurtenissen rondom resistentie in Nederland.

De schrik van het einde van de werkende antibiotica zit er daarmee goed in. Niet verwonderlijk dus dat minister Edith Schippers van Volksgezondheid, Welzijn en Sport in november 2013 een samenwerkingsovereenkomst sloot met de World Health Organization om de antibioticaresistentie aan te pakken. Maar wat is nu eigenlijk het probleem en kan het tij nog gekeerd worden?

Ieder mens draagt ze bij zich: micro-organismen. Er leeft een enorm diverse gemeenschap van commensale, symbiotische en pathogene micro-organismen op het menselijk lichaam. Deze ecologische gemeenschap vormt samen het microbioom. Onder deze micro-organismen scharen zich virussen, schimmels, parasieten en bacteriŽn. Het is dusdanig groot, dat deze in het lichaam sterker vertegenwoordigd is dan de eigen cellen. Voor elke menselijke cel zijn er zoín tien cellen van microbiŽle afkomst. BacteriŽn beslaan hiervan het overgrote deel. De meeste bacteriŽn zijn nuttig en helpen bijvoorbeeld bij de vertering van voedsel. Maar naast deze positieve effecten ervaart de mens ook negatieve effecten van bacteriŽn. Dit zijn de pathogenen en die maken ziek.

Om deze ziekten te bestrijden is er in eerste instantie de eigen afweer. Wanneer deze niet voldoende in staat is de infectie te bestrijden, komen antibiotica om de hoek kijken. De medische en biologische wereld hoopten dat dit wondermiddel infectieziekten volledig zou uitroeien. Helaas bleek al snel dat de bacteriŽn die infecties veroorzaken, snel nieuwe verdedigingsmechanismen kunnen ontwikkelen waarmee ze de werking van antibiotica omzeilen. Daarmee ontstaat het grote probleem in de geneeskunde: antibioticaresistentie.

Fleming
De ontdekking van het eerste antibioticum is terug te leiden naar Alexander Fleming, arts en microbioloog. Hij ontdekte in september 1928 per toeval dat geen bacteriŽn groeiden in de buurt van een schimmel die destijds bekend stond als Penicillium notatum. ĎSoms kom je iets tegen waar je niet naar zoektí, zou Fleming daarover hebben gezegd. Hij maakte een filtraat van de schimmel en constateerde dat hij daarmee veel verschillende bacteriŽn kon doden, terwijl er geen nadelige effecten gevonden werden in de gebruikte proefdieren. In 1929 publiceerde Fleming in een wetenschappelijk artikel dat zijn nieuw gevonden penicilline wel eens hťt nieuwe geneesmiddel kon zijn. ĎIn mijn eerste publicatie had ik kunnen claimen dat ik tot de conclusie was gekomen, als gevolg van een serieuze literatuurstudie en diep nadenkení, aldus Fleming in 1945. ĎDat zou niet waar zijn geweest en daarom heb ik eerlijk vertelt dat penicilline startte met een toevallige observatie. Mijn enige verdienste is, dat ik de waarneming serieus nam en het onderwerp als bacterioloog oppakte.í Hoewel Fleming hier in 1929 al over publiceerde, bleef het daadwerkelijke gebruik uit tot 1940. De stof liet zich maar moeilijk uit de schimmel isoleren. Ernst Boris Chain en Howard Florey slaagden er in 1940 voor het eerst in om dit op grote schaal te doen. Een ontwikkeling die vele soldaten in de Tweede Wereldoorlog heeft gered van de dood. Chain, Florey en Fleming ontvingen in 1945 de Nobelprijs voor Geneeskunde voor hun ontdekking van penicilline en haar helende werking bij diverse infectieziekten.

Artsen hoopten dat het einde van de infectieziekten in zicht was. Na de ontdekking van penicilline was de ontwikkeling van verschillende antibiotica namelijk snel gegaan. Jarenlang leken de antibiotica voor het oprapen te liggen. Uit een willekeurige schep aarde wisten farmaceutische bedrijven telkens nieuwe antibiotica te vinden. En werkte een bepaald antibioticum niet meer, dan lag er altijd nog wel een ander werkzaam middel op de plank.

Maar die tijd is voorbij. Saillant is dat Fleming zelf al zijn zorgen had uitgesproken over de mogelijkheid dat bacteriŽn resistent zouden raken, wanneer het middel voor groot gebruik op de markt zou verschijnen. Zijn vrees zou snel bewaarheid worden: in 1943 kwamen de eerste meldingen van penicillineresistente infecties. Het resistentieprobleem speelt nu meer dan ooit.

Potentie
BacteriŽn kunnen in potentie resistent worden tegen alle klassen en soorten antibiotica. De reden hiervoor is dat ze zeer snel kunnen delen. Elke deling levert een nieuwe kans een aanpassing te doen die het toelaat geen schade meer te ondervinden van het antibioticum. De ene keer gaat dit sneller dan de andere, maar het gebeurt uiteindelijk altijd.

De multiresistente bacteriŽn die nu opduiken, geven de wapens die ze smeden voor resistentie gemakkelijk aan elkaar door. Door middel van conjugatie Ė genetische uitwisseling via zogeheten sekspili Ė wordt een resistentiemechanisme van de ene bacterie doorgegeven aan de andere. Hierdoor kan een en dezelfde bacterie dus verschillende resistentiemechanismen hebben, die hem ongrijpbaar maakt voor verschillende klassen antibiotica.

De resistenties die bacteriŽn hebben opgebouwd tegen de huidige klassen antibiotica zijn niet meer terug te draaien. Het is dus noodzaak nieuwe antibiotica te ontwikkelen. Maar dat is makkelijker gezegd dan gedaan. Niet alleen het vinden van nieuwe antibacteriŽle middelen is een uitdaging, de ontwikkeling van concept naar daadwerkelijk medicijn is een langdurig en vooral kostbaar traject.

Normaal gesproken brengen farmaceuten nieuwe middelen op de markt, maar die hebben al lang hun handen afgetrokken van het ontwikkelen van antibiotica. Voor hen is het ontwikkelen van nieuwe middelen niet aantrekkelijk, omdat ze hiermee een middel produceren dat zo min mogelijk gebruikt zal worden in de praktijk. Dat is niet winstgevend. Daarom zijn er al bijna dertig jaar geen nieuwe antibacteriŽle middelen meer ontdekt. Het ontwikkelen van medicatie tegen bijvoorbeeld hoge bloeddruk of cholesterol, die de patiŽnt een leven lang moet slikken, staat vele malen hoger in het vaandel.

Het tij lijkt echter te keren, zegt Van Wezel, hoogleraar moleculaire biotechnologie aan de Universiteit Leiden. Farmaceuten nemen steeds vaker weer de verantwoordelijkheid op zich om dit urgente probleem aan te pakken.

Maar de ontdekking van nieuwe antibiotica ligt vooralsnog voornamelijk in handen van de academische wereld. Ook Van Wezel houdt zich bezig met het vinden van nieuwe antibiotica. Hij is met zijn onderzoeksgroep min of meer toevallig in het onderzoeksgebied gerold. Van

Wezel: ĎIn eerste instantie werkte ik vooral aan systeembiologie, waarin we kijken naar de normale groei en ontwikkeling van bacteriŽn en de controlemechanismen hierin. Van een van die controlesystemen realiseerden we ons dat deze ook de productie van diverse antibiotica stil hield, en zo kwamen we achter een manier om deze bacteriŽn specifieke antibiotica te laten aanmaken.í

Van Wezel werkt voornamelijk met Streptomyces-bacteriŽn, een filamenteuze grampositieve bacterie. ĎDat zijn nogal bijzondere bacteriŽn, ze groeien min of meer hetzelfde als schimmels. Streptomyceten zitten vast in de grond en vormen daar een mycelium. Wanneer het voedsel in die grond op is, moet de bacterie zich van A naar B zien te verplaatsen. Dit doet hij door een bovengronds lichaam te vormen met daarin sporen, die vervolgens neer kunnen strijken op nieuwe plekkení, aldus Van Wezel. Omdat de bacterie zich dus al in een voedselarme omgeving bevindt wanneer hij sporen moet vormen, moet hij op dat moment zijn eigen ondergrondse mycelium afbreken. Van Wezel: ĎDeze bacterie kannibaliseert zijn ondergrondse mycelium om daar de nodige bouwstoffen uit te halen om bovengronds een nieuw mycelium te vormen. Die bouwstoffen zijn ook ontzettend aantrekkelijk voor andere bacteriŽn, en die bacteriŽn uit de buurt te houden is waarschijnlijk de reden waarom streptomyceten zoveel antibiotica produceren.í

Onlangs ontdekte Van Wezel dat streptomyceten waarschijnlijk in staat zijn nog veel meer antibiotica te produceren dan dat ze nu doen. Van Wezel: ĎDit noemen we ook wel slapende antibiotica. Ons onderzoek richt zich erop deze slapende antibiotica als het ware wakker te maken. We zoeken naar schakelmechanismen die de productie van deze antibiotica aan en uit kunnen zetten.í

Op de vraag of het resistentieprobleem ooit nog op te lossen is, antwoord Van Wezel volmondig nee. ĎMaar je moet wel in het achterhoofd houden dat resistentie voor antibiotica er altijd al is geweest. De Streptomyces-bacterie is bijvoorbeeld resistent tegen de antibiotica die hij zelf produceert. Dat is ook nodig, anders zou de bacterie zichzelf vergiftigení, merkt hij op.

Van Wezel en zijn onderzoeksgroep wonnen in 2011 de Academische Jaarprijs met hun initiatief Antibiotica Gezocht! Doel hiervan is het

publiek te betrekken bij de discussie rondom antibioticumresistentie en de zoektocht naar nieuwe antibiotica. Met de geldprijs van een ton heeft Van Wezel onder andere een audiotour kunnen ontwikkelen in museum Boerhaave, evenals een lespakket voor vwo-leerlingen waarin zij zelf op zoek gaan naar antibiotica- producerende bodembacteriŽn. Daarnaast opent dierentuin Artis dit voorjaar de MicroZoo: een plek die de onzichtbare wereld van micro-organismen zichtbaar maakt. Hier zullen de bijzonderste streptomyceten te zien zijn.


Kader: En in Nederland?
Nederland heeft traditiegetrouw een van de laagste humane antibioticaresistentiecijfers van Europa, volgens cijfers van het European Antimicrobial Resistance Surveillance System. Over het algemeen is een toename te zien in resistentie van bacteriŽn van noord naar zuid. Waar in Nederland en ScandinaviŽ het percentage methycillineresistente Staphylococcus aureus-infecties rond de 1 of 2 procent ligt, is dit in de rest van Europa zoín 20 tot 25 procent, en in sommige mediterrane landen zelfs boven de 50 procent. De voornaamste reden hiervoor is dat artsen in Nederland zeer terughoudend zijn in het voorschrijven van antibiotica voor mensen. In Nederland zijn antibiotica alleen op doktersrecept te verkrijgen, terwijl ze in sommige andere Europese landen vrij te koop zijn bij de apotheker.

Op humaan gebied doet Nederland het goed; in de veesector gaat het er heel anders aan toe. In Europa is het antibioticagebruik in de Nederlandse veesector veruit het hoogst. Hierdoor worden de bacteriŽn die deze dieren bij zich dragen geregeld resistent en kan er overdracht van resistente bacteriŽn naar de mens plaatsvinden, bijvoorbeeld bij onvoldoende verhitting van vlees.