artikel afdrukken
bionieuws 1, 21-01-2012

achtergrond
Poep is ecologisch walhalla

De microbiologische interacties in onze darmen vormen een groeiend onderzoeksveld met fascinerende toepassingen. Een rondleiding langs poeptransplantaties, enterotypen, probiotica en bacteriegerelateerde zwaarlijvigheid.

Door Gert van Maanen
© bionieuws


ĎVeel smakelijker kunnen we het niet maken.í Deze variatie op de slogan van de Belastingdienst gaat op voor een vakgebied dat aan een stevige opmars bezig is: de bestudering van de bacteriegemeenschappen die in de menselijke darm leven. Onderzoek dat het op termijn mogelijk moet maken via poeptransplantatie of probiotica de gezonde toestand van de darmflora te herstellen of bevorderen.

ĎTot voor kort was er in de medische wereld alleen belangstelling voor darmbacteriŽn als ze pathogeen waren. Maar als je je realiseert dat de humane darmflora het resultaat is van miljoenen jaren gezamenlijke evolutie, dan is het logisch dat er vooral veel symbiose tussen mens en micro-organismen is gerealiseerdí, zegt microbioloog Willem de Vos, hoogleraar in Wageningen en Helsinki. ĎIn de darmen leven complexe bacteriegemeenschappen, die nauw op elkaar zijn afgestemd. Wil je daar meer van begrijpen, dan moet je er vooral met een ecologische bril naar kijken. De darm is een ecosysteem. Pas als je de complexiteit daarvan beter begrijpt, kun je de effecten op het welbevinden van de gastheer goed doorgrondení, aldus De Vos.

Zeker is dat er intrigerende associaties bestaan tussen de specifieke samenstelling van microbiŽle darmflora en talrijke ziekten en gezondheidskwesties. Die lopen uiteen van nog enigszins voorspelbare verbanden met aandoeningen als prikkelbare darmsyndroom, suikerziekte en overgewicht tot meer raadselachtige relaties met autisme en depressiviteit. In potentie krijgen artsen hiermee zicht op interessante behandelingsmethoden: door de darmflora te manipuleren of bij te sturen. Dat zoiets een krachtig middel kan zijn, weten we door de

effecten van poeptransplantaties of fecesdonaties. Zo behandelt een onderzoeksteam van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam en het Leids Universitair Medisch Centrum als een soort laatste redmiddel diarreepatiŽnten met poeptransplantatie wanneer reguliere behandelingen niet aanslaan. PatiŽnten die langdurig lijden aan steeds terugkerende darminfecties met antibioticaresistente bacteriestammen van Clostridium difficile zijn na zoín behandeling soms al in een paar dagen van hun diarree af. Een tot de verbeelding sprekend paardenmiddel, waartoe eerst de darmen worden schoongespoeld en de patiŽnt vervolgens via een neussonde een gefilterd monster met ontlasting van een donor krijgt toegediend.

Fecestransplantaties worden sinds de jaren zestig van de vorige eeuw wereldwijd op beperkte schaal toegepast. Hoewel meestal succesvol, is de medische wereld nogal huiverig, omdat de onderliggende wetenschappelijke bewijsvoering nog mager is. Daar komt binnenkort verandering in, meldt de Leidse microbioloog Ed Kuijper, dankzij een dubbelblinde studie waarbij de effecten van fecestransplantatie worden vergeleken met die van de traditionele antibioticatherapie. Het artikel is inmiddels aangeboden aan een wetenschappelijk tijdschrift. Kuijper: ĎEr is een zeer gunstig effect van fecestransplantaties ter bescherming van weder-kerende Clostridium difficile-infecties. In samenwerking met de onderzoekgroep van De Vos spitsen we ons nu toe op welke specifieke bacteriesoorten deze bescherming geven.í

Vies
De Vos denkt dat nog een factor een rol speelt bij de lauwe acceptatie van poeptransplantatie in de medische wereld. ĎDe natuurlijke associatie van mensen is dat poep vies is. Je kunt het een beetje verhullen door het microbiologische transplantaties noemen, maar het roept toch aversie op. Microbiologisch snijdt het zeker hout. Als de processen in een bioreactor fout lopen, spoel je de zaak schoon en begin je opnieuw met de startculture.í

Al zoín twaalf jaar duiken Wageningse microbiologen in het wel en wee van microbiŽle darmgemeenschappen. Juist om het functioneren van de gezonde darm beter te kunnen begrijpen. De Vos: ĎWe zijn eerst gaan kijken naar welke beestjes er allemaal zitten en hebben van verschillende kandidaten uitgezocht welke rol ze precies vervullen. Zo zijn we zelfs een compleet nieuw beestje op het spoor gekomen: Akkermansia municiphila, een anaerobe bacterie die mucus van darmslijmvlies als koolstof- en stikstofbron gebruikt. Juist die interactie met het beschermende darmslijmvlies maakt deze bacterie in klinisch opzicht extra interessant.í

Inmiddels is het complete genoom van de Akkermansia-bacterie gesequenced (Plos One, 3 maart 2011) en kreeg De Vos een onderzoeksubsidie van 2,5 miljoen euro van de European Research Council om bacteriŽle interacties met darmslijmvlies beter te begrijpen. Onderzoek dat zich richt op de Akkermansia-bacterie en Lactobacillus rhamnosus GG, een melkzuurbacteriestam die onder de naam LGG te vinden is in probiotische drinkyoghurt als Vifit. Er zijn volgens De Vos diverse aanwijzingen dat probiotica effect hebben. ĎZe leiden in de darmen tot veranderingen in de bacteriepopulaties en wijzigen biochemische routes die bij immuunreacties betrokken zijn. Ook is aangetoond dat die bacteriŽn pili vormen, uitsteeksels waarmee ze zich aan mucus kunnen binden. Het zijn allemaal aanwijzingen voor effecten, maar eigenlijk wil je weten hoe het precies zití, aldus De Vos.

Een voorbeeld hiervan is een recent overzichtartikel in Nature Reviews Microbiology (januari 2012) van drie oud-medewerkers van De Vos. Zij beschrijven hierin op moleculair niveau welke effecten probiotische bacteriŽn uitoefenen op het darmslijmvlies van hun gastheren in zowel dier- als mensmodellen. ĎProbiotica zijn duidelijk in staat het immuunsysteem in de darm van gezonde mensen te prikkelen en de gen-expressie te veranderení, aldus tweede auteur

Peter van Baarlen, onderzoeker bij de Wageningse onderzoeksgroep host-microbe interactomics. Ook zijn er volgens hem bacteriestammen die in staat zijn het immuunsysteem van de gastheer te Ďtrainení en zo de weerbaarheid voor pathogenen te vergroten. Toepassing van probiotica vraagt echter om maatwerk, waarbij het nodig is zowel functionele aspecten van de bacteriestam goed in beeld te hebben als de eigenschappen van de darmflora en immuunrespons van mogelijke consumenten.

Complexiteit
Aan het in kaart brengen van darmflora zitten echter beperkingen. Van de meer dan duizend bacteriesoorten in de menselijke darm is hooguit zoín 40 procent in het lab te kweken. De Vos verheugt zich dan ook dat het met omics-technieken toch mogelijk is de complexiteit in beeld te brengen. ĎHet mooie van metagenoomanalyses is dat je in principe alles ziet. Je kijkt naar de echte complexiteit.í Zo heeft het Europese consortium MetaHIT vorig jaar vastgesteld dat de menselijke darmen qua bacteriŽle samenstelling in drie onderscheidbare enterotypes uiteenvallen (Nature, 20 april 2011). Die drie darmfloratypen zijn steeds genoemd naar de dominerende bacteriegroepen: Bacteroides, Prevotella en Ruminococcus. Ze spelen allemaal een specifieke rol in de darmstofwisseling en de productie van verschillende vitamines. De Vos verwacht dat het typeren van darmmicrobiota in de gezondheidszorg net zo belangrijk wordt als bloedgroepbepaling. ĎDe enterotypen zijn een eerste aanzet om meer grip te krijgen op wat er zich allemaal in de darm afspeelt. Je begint als baby met een steriele darm en de kolonisatie speelt zich vooral in het vroege leven af. Na vier jaar is de samenstelling van de darmmicrobiota min of meer stabiel.í

De aanwijzingen dat een veranderende of afwijkende samenstelling van de darmflora een relatie vertoont met ziekten is volgens De Vos overweldigend. Hoewel hij meteen erkent dat het tot nu toe nog vaak gaat om associatieve verbanden. ĎAls je zulke associaties door goede studies weet om te zetten in causale verbanden, krijg je vanzelf handvatten voor mogelijke therapieŽn. Zo weten we inmiddels dat bij patiŽnten met de ziekte van Crohn en prikkelbaar darmsyndroom de aantallen Akkermansia-bacteriŽn sterk zijn afgenomen. Blijkbaar rukken hierdoor pathogene mucus-afbrekende bacteriŽn in de dikke darm op. Zulke patiŽnten kun je wellicht helpen door ze extra Akkermansia-bacteriŽn te geven of substraten toe te dienen die de groei van deze bacteriŽn bevorderení, aldus De Vos.

Autisme
Het is al langer bekend dat autisme vaak gerelateerd is aan darmproblemen, maar pas zeer recent vonden Amerikaanse onderzoekers een mogelijke verklaring. Bij meer dan de helft van de autistische kinderen werd in darmweefselmonsters een relatief groot aandeel Sutterella-bacteriŽn gevonden (mBio, online 10 januari 2012). Bij de controlegroep was deze bacteriegroep geheel afwezig. Nader onderzoek moet uitwijzen wat er precies aan de hand is.

Ook overgewicht en suikerziekte zijn waarschijnlijk deels te herleiden tot afwijkingen in de darmflora. Dat blijkt uit een Amerikaanse studie waarbij steriele muizen zonder darmflora werden besmet met poep van dikke of juist van slanke muizen. Alleen muizen die poep van dikke donormuizen kregen, werden zelf ook dikker. De andere groep bleef op normaal gewicht (Nature, 19 sept 2008). Een Nederlandse onderzoeksgroep onder leiding van AMC-internist Max Nieuwdorp bouwt hierop voort met onderzoek aan obesitaspatiŽnten waarbij poeptransplantaties worden uitgevoerd. Het achterliggend idee is dat dikke mensen meer bacteriegroepen in hun darm hebben die efficiŽnter voeding omzetten in vetzuren en andere gemakkelijk opneembare producten. Slanke mensen blijven dus slank omdat ze de opgenomen voeding minder efficiŽnt benutten. In een recent reviewartikel (Diabetes Obesitas Metabolism, 22 november 2011 online) beschrijft deze onderzoeksgroep therapieŽn om obesitas en ouderdomssuikerziekte te bestrijden via manipulatie van de darmbacteriŽnsamenstelling, zoals de inzet van probiotica, antibiotica en microbiŽle transplantatie.

Ook voor slanke en gezonde mensen gloort een toepassing. Het zal nog even duren, maar wellicht nemen tropenreizigers in de toekomst in hun EHBO-trommel niet alleen steriele injectienaalden mee, maar ook een zakje ingedikt monster van hun eigen poep. Daarmee kunnen ze hun eigen darmsysteem resetten, mochten ze last krijgen van heftige reizigersdiarree. Niet smakelijk, maar het alternatief van een dagenlange leegloop stemt niet veel vrolijker.

Kader: Mens is bacterieparadijs
Zoín 100 biljoen bacteriŽn kruipen op of in het menselijk lichaam rond. Dat getal Ė een 1 met veertien nullen Ė gebruikt althans de Amerikaanse onderzoeksgroep van Rob Knight die de bacteriŽle rijkdom van het menselijk lichaam grootscheeps inventariseerde (Science, 5 november 2009). In aantal overtreffen de micro-organismen daarmee de menselijke lichaamscellen met minstens een factor tien.

Het team bemonsterde bacteriŽn op 27 lichaamslocaties, waaronder oorkanaal, neus- en mondholte, darm, oksel, handpalm en knieholte. Opmerkelijk is dat sommige huidlocaties een meer diverse bacteriegemeenschap herbergen dan de darm. Die huidflora blijkt bovendien sterk te verschillen van locatie tot locatie. Terwijl navel, voorhoofd en oksel slechts door een klein aantal bacteriesoorten zijn gekoloniseerd, zijn de knieholte en handpalm juist zeer soortenrijk. De mens blijkt een waar bacterieparadijs en ieder mens heeft zijn eigen persoonlijke bacterieprofiel: van voorhoofd tot voetzool en van mondholte tot endeldarm.